ISS scopre la proteina portiere, novità contro tumori al seno

di Gabriele Vallarino

Ogni cellula del nostro corpo conserva nel nucleo una copia intera del DNA. E le cellule, duplicandosi di continuo, replicano di conseguenza il DNA tutte le volte, col rischio di commettere errori. La replicazione del nostro genoma è un meccanismo complicato e delicato che coinvolge tantissime proteine.

UNA RISCOPERTA

Una di queste, la proteina RAD52, si conosceva da tempo, ma solo qualche giorno fa i ricercatori dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS) – guidati da Pietro Pichierri e Annapaola Franchitto – in collaborazione con i colleghi dell’Università dell’Iowa, coordinati da Maria Spies, sono riusciti a capire bene il suo ruolo. Una scoperta eccezionale che ha meritato la pubblicazione su Nature Communications.

“Sapevamo che la proteina RAD52 svolgesse un ruolo accessorio in uno dei sistemi di riparazione del DNA ossia quando si rompono entrambi i filamenti della doppia elica (double-strand-break) – racconta Pietro Pichierri, senior researcher ISS – ma ignoravamo fosse determinante nella replicazione del DNA”.

UN PORTIERE 

“La proteina RAD52, quando la replicazione incontra ostacoli che la bloccano, interviene col suo ruolo di gatekeeper, cioè di portiere molecolare, RAD52 si lega alla forcella di replicazione, abbracciandola proprio. Così le fa cambiare conformazione, chiudendo l’accesso ad altri fattori che, se caricati sulla forcella in maniera incontrollata, causerebbero la degradazione patologica del DNA appena duplicato”. 

Ma facendo un passo indietro, per essere chiari anche a chi non mastica di biologia: che cos’è la forcella di replicazione? 

Il DNA è composto da due filamenti uniti (la doppia elica) ma per permettere la duplicazione di ciascuno, i due filamenti si separano, assumendo una forma ad Y, bene quella zona ad Y in cui avviene la replicazione è la forcella di replicazione. 

E quindi, usando metafore, se la forcella replicativa rappresenta la porta, RAD52 è il portiere che para quei gol, in questo caso delle pericolose proteine, che non devono fare rete, attaccandosi alla forcella.

DNA A ZAMPA DI GALLINA

Andando per gradi, facciamo il caso che la forcella si blocchi perché incontri problemi, a quel punto che cosa succede? Succede che a intervenire c’è un fattore che si chiama SMARCAL1. Si tratta di una proteina che si lega alla forcella nella sua forma a Y per favorire la conversione nella forma a X (detta a zampa di gallina): questo processo prende il nome di “regressione della forcella”.

La forma a X è un tentativo di salvataggio del DNA appena duplicato ma non è sufficiente. È sempre pericoloso. La forma a X, infatti, “può essere attaccata da enzimi che ne mangiano l’estremità libera o che la tagliano in due. Inoltre, se SMARCAL1 lavora più del dovuto, formando troppe strutture a zampa di gallina, il sistema di protezione viene saturato e la forcella viene degradata”.

PREVENIRE È MEGLIO CHE CURARE

Ed è qui che entra in scena la prima scoperta sensazionale. “La proteina RAD52 impedisce che si formino troppe strutture a zampa di gallina, limitando la reazione di regressione della forcella. RAD52 provoca un rimodellamento della struttura della forcella chiudendo l’accesso a SMARCAL1. Dal punto di vista cellulare questo è molto conveniente perché con un’unica reazione, in un colpo solo, ottiene il risultato di protezione del DNA appena sintetizzato, che altrimenti si tutelerebbe con azioni a cascata da parte di una serie di fattori”.

Quindi RAD52 agisce a monte e non a valle come tanti altri sistemi conosciuti finora che lavorano aggiustando gli errori post replicazione…e si sa che prevenire è meglio che curare. 

NOVITÀ PER I TUMORI

Questa scoperta porta anche buone notizie sul fronte della terapia dei tumori. Come è noto le cellule tumorali sono cellule impazzite che si riproducono di continuo e con tanti problemi di replicazione. 

Ma questa volta gli errori possono essere un bene. Ad esempio, per trattare i tumori BRCA1/2-difettivi, ossia quei tumori che si manifestano quando i geni BRCA1/2 sono alterati: è il caso dei tumori al seno o alle ovaie (non a caso il gene è chiamato Breast cancer), si utilizzano dei farmaci che sfruttano proprio la presenza nelle cellule tumorali di tanti errori, cioè di tante zampe di gallina nel DNA, infatti, in tal caso la doppia elica è molto fragile e più facile da demolire.

Ecco che entra in gioco la seconda scoperta, un’interessante intuizione dell’ISS: se nelle cellule manca RAD52, aumenteranno le strutture di gallina e allora i farmaci avranno maggiore efficacia. Al contrario, se un tumore dovesse avere più RAD52, probabilmente potrebbe essere meno sensibile a questi farmaci.

L’ISS suggerisce quindi una nuova strada di terapia per il tumore al seno o alle ovaie: inibire RAD52, perché il portiere è utile ma non sempre. È giusto che “pari” nella cellula sana, ma nel caso dei tumori, un portiere con “le mani di pasta frolla” – diciamo – può diventare il vero campione.